KOMMENTAR DES GENETIKERS ZUR UNTERSUCHUNG DER FÖTALEN DNA

Information für Patientinnen, in der genetische Aspekte der Untersuchung der fötalen DNA im Blut der Mutter erklärt werden.

Mit dem Zeitpunkt der Implantation (Einnistung) der Morula in die Gebärmutter am fünften Tag nach der Befruchtung erzeugt der Trophoblast die kleinsten Blutgefäße, die in die Gebärmutterwand hineinwachsen und das Chorion bilden, und im zweiten Trimester der Schwangerschaft die vollständige Plazenta. Diese Strukturen sind notwendig für die Kommunikation zwischen dem Fötus und der Mutter, seine Ernährung, den O₂– und CO₂-Austausch und viele andere Prozesse, darunter die Produktion von Hormonen. Sowohl im Chorion als auch in der Plazenta befindet sich das Blut der Mutter in unmittelbarer Nähe des fötalen Blutes. Durch die Zotten dringen fragmentierte DNA-Ausschnitte in den Blutkreislauf der Mutter ein. Die gegenwärtige molekulare Untersuchungsmethode, die auf der komplexen Informatik-Technologie basiert, ermöglicht den Nachweis der Spuren dieser CHORION-DNA. Es ist nicht einfach, den Gehalt an genetischem Material im Blut der Mutter zu visualisieren. Stellen wir uns vielleicht eine mit Wasser gefüllte Badewanne vor, in dem ein Glass flüssige Substanz (Äquivalent der DNA im Allgemeinen) gelöst ist – ein Tropfen dieser Substanz entspricht der Chorion-DNA, die in Form von im Blut frei schwebenden Nanopartikeln vorhanden ist. Der Nicht-Invasive Pränatale Test (NIPT) basiert auf der Next-Generation-Sequencing-Methode (NGS): die erwähnten Partikel werden bei der sog. Massen-Sequenzierung aufgefangen, in Millionen von Kopien vervielfältigt und durch die Computer-Software in grafischer Form dargestellt. 

Die DNA-Portion, die beispielsweise das 21. Chromosom enthält, entspricht nur 1,3% der gesamten DNA, die im Blut der Mutter präsent ist, das überschüssige Chromosom (verantwortlich für das Down-Syndrom) bildet nur 0,2%. Daher sind äußerst präzise Methoden erforderlich, um diesen Überschuss nachzuweisen und klinisch korrekt zu interpretieren. Aus diesem Grund bleibt der NIPT eine Art Screening-Test – er ist zwar sehr empfindlich, bestimmt aber nur das Erkrankungsrisiko. Er erlaubt auch keine endgültige Diagnose und ist eine Indikation für weitere, schon invasive Tests (wie Trophoblasten-Biopsie oder Amniozentese). Der Test ist jedoch eine unschätzbare Hilfe in Fällen, in denen man durch einen typischen Screening-Test im 1. Trimester ein erhöhtes Risiko feststellt – man bestimmt dabei, ob dieses erhöhte Risiko beispielsweise mit Trisomie 21 wirklich zusammenhängt oder ob es sich um ein falsch-positives Ergebnis handelt (z.B. im Falle einer frühen intrauterinen Infektion oder vieler anderer Faktoren, die nicht mit einer tatsächlichen Erkrankung des Fötus verknüpft sind). 

Es versteht sich daher, dass eine dermaßen komplexe molekulare Technologie eine teure Forschungsmethode darstellt und in keinem Land der Welt aus öffentlichen Mitteln erstattet wird. 

Die letzte Version der NIPT-Untersuchung ermöglicht es, das Risiko auch für viele andere Krankheiten zu bestimmen, darunter das Risiko für die häufigsten Trisomien 18 und 13, die Ploidien der Geschlechtschromosomen sowie für etwa ein Dutzend Mikrodeletionen bzw. -duplikationen (sehr schwere genetische Krankheiten, die durch fehlende oder überzählige minimale Abschnitte von Chromosomen bedingt sind). Die Empfindlichkeit dieses Tests beträgt im Falle von einigen Mikrodeletionen nur 70%. Die Patientin muss sich bewusst sein, dass das korrekte NIPT-Ergebnis nicht 100-prozentig ist und nur für eine geringe Anzahl genetisch bedingter Krankheiten gilt. Die Polnische Gynäkologische Gesellschaft (Polskie Towarzystwo Ginekologiczne) und andere wissenschaftliche Gesellschaften der Welt empfehlen aus diesem Grund den NIPT nicht als primären und einzigen Test, sondern lediglich als Hilfsmittel in der pränatalen Diagnostik. 

Die Hauptindikation ist das Risiko-Ergebnis in einem typischen Screening-Test (Sonografie + Biochemie) mit Werten zwischen 1:100 und 1:1000 sowie solche Fälle, in denen die Patientin eine invasive Methode ausschließt (hinsichtlich der geringen Wahrscheinlichkeit der eventuellen Fehlgeburt). 

Die Durchführung des NIPT befreit nicht von der typischen Sonografie und der Untersuchung der biochemischen Marker im ersten Trimester. Die Untersuchungen im ersten Trimester umfassen ein viel breiteres Spektrum der fötalen Pathologie, das von Entzündungen über Vorhersagen von Hypertonie und Hemmung des fötalen Wachstums im dritten Trimester bis hin zu Hunderten von seltenen genetischen Erkrankungen reicht, die die NIPT-Untersuchung nicht abdeckt. Zum Beispiel kann die vergrößerte Nackentransparenz (NT) auf mindestens 98 verschiedene genetische Erkrankungen hinweisen, darunter Knochen-, Nieren- und Herzdefekte sowie metabolische Krankheiten – diese Wahrnehmung suggeriert eine weitere pränatale Behandlung. 

Sie sollten dies beachten und die typische Diagnostik nicht vernachlässigen. 

Auf der Welt gibt es mehrere technologische Systeme, die die NIPT-Untersuchung ermöglichen. Alle Techniken haben eine vergleichbare Empfindlichkeit, deshalb bleibt die Wahl der Methode gewöhnlich dem Genetiker überlassen. 

In unserer Einheit verwenden wir das Illumina-System. Auch die Harmony-Tests und die NIFT sind auf dem Markt erhältlich, aber angebliche Vorteile dieses oder jenes Systems ist nur von Marketingbedeutung. 

Sie erhalten das Untersuchungsergebnis spätestens nach einer Woche, immer mit persönlicher Beratung durch einen klinischen Genetiker, der interpretatorische Probleme erläutert und eine weitere Vorgehensweise bestimmt. 

Wir empfehlen Ihnen, diese Untersuchung durchzuführen. Jetzt kennen Sie ihre Einschränkungen, dennoch ist sie unschätzbar und sehr hilfreich sowohl für die künftige Mutter als auch für den für die Schwangerschaft zuständigen Arzt.

MD PhD Krzysztof Piotrowski

Spezialist für klinische Genetik